Gruppo di Medicina Traslazionale e Rigenerativa - Maria Paola Santini
Maria Paola Santini, PI, RTT, Adjunct Assistant Professor presso l’Icahn School of Medicine at Mount Sinai, NY, NY, USA
Email: mariapaola.santini@unipv.it
Tel: 0382987784
Raima Remesh, dottoranda
Il nostro laboratorio studia i meccanismi e gli approcci terapeutici per inibire la fibrosi multiorgano nelle malattie ischemiche e nell'invecchiamento, e favorire l’integrità tissutale e la rivascolarizzazione. Ci occuperemo in particolare del sistema cardiovascolare, dei reni e del muscolo scheletrico.
i) Muscolo scheletrico
Con il supporto della Fondazione Leducq, abbiamo scoperto che le cellule stromali mesenchimali PDGFRα possono avere una duplice funzione, che abbiamo definito yin-yang, in cui possono indurre processi simili all'invecchiamento ma anche promuovere il controllo terapeutico dei meccanismi patologici che portano alla senescenza. Abbiamo osservato che l'efficienza rigenerativa delle cellule giovani PDGFRα è associata alla regolazione di geni coinvolti nella risoluzione dell'infiammazione e nel mantenimento del lignaggio mesodermale oltre che nella proliferazione. Sulla base di questi dati, stiamo studiando la rilevanza genomica e funzionale di questi geni durante l'invecchiamento utilizzando tecnologie transgeniche e analisi multi-omics. Stiamo ulteriormente testando il controllo terapeutico del ringiovanimento muscolare mediante trapianto del compartimento stromale esprimente PDGFRα da muscoli giovani a muscoli senescenti o affetti da distrofie. In maniera simile stiamo analizzando la possibilità di un rimpiazzo tra organi rigeneranti e non-rigeneranti come il cuore dello stroma per favorire la rivascolarizzazione del tessuto cardiaco dopo ischemia.
ii) Sistema cardiovascolare
Con il supporto dell'American Heart Association abbiamo scoperto nuove caratteristiche della biologia del segnale PDGFRα nel cuore, che cambiano le nozioni prevalenti sul suo meccanismo, sulla sua localizzazione ed eterogeneità cellulare. In breve, abbiamo osservato che (1) il PDGFRα non è un marcatore unico dei fibroblasti, ma è espresso in diverse popolazioni cardiache, indicando che il cuore contiene un dominio cellulare esteso associato all'espressione di PDGFRα; (2) il dominio catalico tirosin-chinasi del PDGFRα trasloca nel nucleo dei cardiomiociti e dei fibroblasti in risposta all'ischemia del miocardio, suggerendo che il controllo spaziotemporale del recettore definisce lo "stato" funzionale piuttosto che il tipo cellulare dopo un danno al tessuto cardiaco; (3) la modulazione dell'ambiente paracrino mediante terapia genica
che porta alla over-espressione di isoforme di IGF-1 ha mostrato un aumentato potenziale rigenerativo con induzione della rivascolarizzazione tissutale tramite modulazione del lignaggio delle cellule mesenchimali stromali PDGFRα. Sulla base di questi dati, definiremo le funzioni rigenerative di specifiche cellule cardiache PDGFRα utilizzando nuove tecnologie transgeniche Dre/Cre-Rox/Lox ortogonali e trascrittomica spaziotemporale 4D. Inoltre, identificheremo il significato biologico del segnale di localizzazione nucleare del PDGFRα utilizzando analisi di biologia dei sistemi e mutagenesi. Saranno sviluppate ulteriori analisi sulla rilevanza terapeutica del gene IGF-1 per testare mutanti con espressione locale specifica così da evitare effetti off-target.
iii) Reni
Supportato in parte dall'American Heart Association, abbiamo scoperto una resistenza specifica delle femmine rispetto ai maschi alla nefrotossicità mediata da farmaci chemioterapici. Abbiamo inoltre osservata che questa potrebbe essere modulata dalla trans-differenziazione delle cellule PDGFRα in cellule endoteliali e podociti. Per comprendere questi meccanismi, analizzeremo la funzione delle cellule renali PDGFRα utilizzando analisi integrate di genomica e proteomica in topi transgenici con dominio cellulare PDGFRα ablato durante il trattamento chemioterapico e caratterizzeremo il profilo di trascrittomica spazio-temporale di cellule umane renali PDGFRα in risposta alla chemioterapia utilizzando organoidi derivati da inducible Progenitor Stem Cells (iPSCs).