Biochimica delle proteine e malattie da misfolding proteico - Vittorio Bellotti

Vittorio Bellotti, PI

Email: vbellot@unipv.it

Tel: (+39) 0382 987189

Sito web: http://www.amyloidresearch.it

Vittorio Bellotti, PI, Professore Ordinario

Palma Patrizia Mangione, Professore Associato

Sofia Giorgetti, Professore Associato

Sara Raimondi, Ricercatrice 

Francesca Lavatelli, Ricercatrice 

Loredana Marchese, Post-Doc 

Maria Chiara Mimmi, Post-Doc 

Gugliemo Verona, Lecturer 

Diana Canetti, Post-Doc 

Valentina Mondani, PhD Student 

Paola Nocerino, PhD Student 

Alma Baruffaldi, Borsista 

Le amiloidosi sistemiche sono patologie severe, in cui proteine umane perdono la struttura globulare nativa e si depositano sotto forma di fibrille extracellulari insolubili, danneggiando l’architettura e la funzione degli organi colpiti. Molte forme di amiloidosi sono legate all’età, e questo problema cresce progressivamente nelle società che invecchiano, come la nostra. I meccanismi che regolano l'insorgenza, la localizzazione anatomica e l’evoluzione della deposizione amiloide sono ancora poco conosciuti.

La nostra ricerca mira a chiarire i meccanismi molecolari responsabili della conversione fibrillare di proteine amiloidogeniche, nell’ottica di comprendere gli eventi che avvengono nell’ambiente fisiologico nelle principali forme di amiloidosi. A tale scopo ci avvaliamo di modelli sperimentali biocompatibili di complessità crescente, in vitro ed in vivo, ed esploriamo i fattori biologici che modulano la storia naturale della malattia, soprattutto interazione con componenti del microambiente, forze biomeccaniche, modificazioni post-traduzionali.

L'attuale attività di ricerca del laboratorio si concentra su:

- Transtiretina (TTR), responsabile di amiloidosi ATTR ereditaria (ATTRh) o associata all’invecchiamento (ATTRwt);

- β2-microglobulina (β2-m), responsabile di amiloidosi ereditaria o associata alla dialisi;

- Catene leggere immunoglobuliniche, responsabili di amiloidosi AL.

La ricerca del nostro gruppo si basa su tecnologie avanzate, incluse NMR, approcci spettroscopici e proteomici, e fra i sistemi specificamente sviluppati vi sono tessuti decellularizzati e modelli animali (in particolare ceppi transgenici di C.elegans per isoforme di β2-m, ed un modello murino per una variante patologica di TTR). Attraverso questi sistemi possiamo testare a livello preclinico potenziali strategie terapeutiche in corso di sviluppo.

Slamova I, Adib R, Ellmerich S, Golos M, Gilbertson J, Botcher N, Canetti D, Taylor GW, Rendell NB, Tennent GA, Verona G, Porcari R, Mangione PP, Gillmore JD, Pepys MB, Bellotti V, Hawkins PN, Al-Shawi R, Simons JP. Plasmin activity promotes amyloid deposition in a transgenic model of human transthyretin amyloidosis. Nature Commun 2021; 7:7112

Raimondi S, Mangione PP, Verona G, Canetti D, Nocerino P, Marchese L, Piccarducci R, Mondani V, Faravelli G, Taylor GW, Gillmore JD, Corazza A, Pepys MB, Giorgetti S, Bellotti V. Comparative study of the stabilities of synthetic in vitro and natural ex vivo transthyretin amyloid fibrils. J Biol Chem 2020; 295:11379-11387

Lavatelli F, Mazzini G, Ricagno S, Iavarone F, Rognoni P, Milani P, Nuvolone M, Swuec P, Caminito S, Tasaki M, Chaves-Sanjuan A, Urbani A, Merlini G, Palladini G. Mass spectrometry characterization of light chain fragmentation sites in cardiac AL amyloidosis: insights into the timing of proteolysis. J Biol Chem. 2020;295:16572-16584

Marcoux J, Mangione PP, Porcari R, Degiacomi MT, Verona G, Taylor GW, Giorgetti S, Raimondi S, Sanglier-Cianférani S, Benesch JL, Cecconi C, Naqvi MM, Gillmore JD, Hawkins PN, Stoppini M, Robinson CV, Pepys MB, Bellotti V. A novel mechano-enzymatic cleavage mechanism underlies transthyretin amyloidogenesis. EMBO Mol Med. 2015;7:1337-49

Valleix S, Gillmore JD, Bridoux F, Mangione PP, Dogan A, Nedelec B, Boimard M, Touchard G, Goujon JM, Lacombe C, Lozeron P, Adams D, Lacroix C, Maisonobe T, Planté-Bordeneuve V, Vrana JA, Theis JD, Giorgetti S, Porcari R, Ricagno S, Bolognesi M, Stoppini M, Delpech M, Pepys MB, Hawkins PN, Bellotti V. Hereditary systemic amyloidosis due to Asp76Asn variant β2-microglobulin. N Engl J Med. 2012;366:2276-83