Antonella Minelli, Ricercatrice Universitaria Confermata, P.I.
Email: antonella.minelli@unipv.it
Ibrahim Taha, dottorando in Medicina Translazionale
La sindrome di Shwachman-Diamond (SDS, OMIM #260400) è una rara sindrome da insufficienza midollare ereditaria caratterizzata principalmente da neutropenia e insufficienza pancreatica esocrina. Segue una trasmissione di tipo autosomico recessivo, e i suoi aspetti clinici comprendono anche alterazioni scheletriche e un aumentato rischio di mielodisplasia e leucemia mieloide acuta.
Tutti i segni clinici mostrano un'ampia variabilità: infatti sono comuni tra i pazienti un fenotipo più lieve come pure la diagnosi tardiva. Il principale gene della malattia è SBDS, il 90% degli individui affetti da SDS ha varianti patogenetiche bialleliche in SBDS. SBDS funziona come cofattore per EFL1 nella rimozione del fattore eIF6 dalla subunità ribosomiale 60S nella fase finale della maturazione dei ribosomi nel citoplasma.
Più recentemente, studi WES hanno rivelato in pazienti con fenotipo SDS-like mutazioni bialleliche in due nuovi geni, DNAJC21 ed EFLI, mentre mutazioni negative dominanti allo stato eterozigote sono state trovate in un terzo gene, SRP54. Questa scoperta ha confermato l'eterogeneità genetica dell'SDS, supportando l'ipotesi che il difetto principale dell'SDS sia la ridotta maturazione dei ribosomi. Per questo motivo, la SDS è stata inclusa nel gruppo delle ribosomopatie.
L'attuale attività di ricerca è focalizzata sui dati WES ottenuti da un progetto, ancora in corso, precedentemente finanziato dall'Associazione Italiana Sindrome di Shwachman. Stiamo analizzando i dati WES di un gruppo di 16 pazienti SDS con lo scopo di:
i) identificare varianti nei geni legati al rischio di disturbi ematologici;
ii) identificare in eventuali geni modificatori varianti che, se ereditate come tratti monogenici in aggiunta alle mutazioni in SBDS, potrebbero esprimersi in una doppia diagnosi;
iii) valutare un'eventuale eredità digenica per spiegare la variabilità fenotipica della SDS grazie all’uso di piattaforme bioinformatiche. Inoltre, recenti pubblicazioni rilevanti hanno mostrato che EIF6 è il gene più comunemente mutato a livello somatico nei pazienti con SDS in cui non è stata rilevata un'evidente evoluzione in senso mielodisplastico.
Attraverso l'analisi degli esomi, abbiamo identificato un paziente con una mutazione germinale in questo gene e questo ci ha spinto ad avviare il sequenziamento di EIF6 nei casi SDS in cui il WES non è disponibile.
Taha I, Foroni S, Valli R, Frattini A, Valli R, Roccia P, Porta G, Zecca M, Bergami E, Cipolli M, Pasquali F, Danesino C, Scotti C, Minelli A. Case Report: Heterozygous germline variant in 1 EIF6 additional to biallelic SBDS pathogenic variants in a patient with ribosomopathy Shwachman-Diamond Syndrome. Frontiers (in press)